L’intrigue se passe dans la ville d’Oran pendant les années 1940. Le personnage principal, le docteur Rieux, après avoir trouvé un rat mort dans son immeuble, voit sévir une épidémie de peste contre laquelle il va lutter dans un engagement humaniste généreux et entier. Le roman décrit l’expansion d’une maladie qui va modifier les comportements humains, provoquant la peur et l’enfermement, le repliement sur soi, et bien sûr la souffrance. On comprend en sous-texte la métaphore de la « peste brune », allégorie de la montée du nazisme, qui a débuté dix ans avant l’écriture du roman et a tué et fait souffrir tant d’hommes.